药品不良反应信息通报(第十期)
编者按:
2003年1月1日，国家药品不良反应监测中心在第三期《药品不良反应信息通报》中对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了信息通报。同年,一项有关“葛根素注射剂不良反应与相关因素”的前瞻性队列研究，进一步证实了葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性。为保证公众用药安全，国家食品药品监督管理局于2004年11月发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”，要求企业尽快修订说明书和包装标签，并于文件下发之日起30日内报所在地省局备案，自备案之日起，出厂的药品不得再使用原药品说明书和包装标签；同时，要求企业将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的该药品的说明书予以更换。
虽已采取以上措施，国家药品不良反应监测中心收到的不良反应病例报告显示，在信息通报后，葛根素注射剂引起急性血管内溶血的严重不良反应依然突出，并有导致患者死亡的报告。
葛根素注射剂导致急性血管内溶血发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，会危及生命。为此，本专辑将对此严重不良反应再次发布通报。希望药品生产企业、医务工作者及公众了解这一情况。广大临床医师在选择用药时，应进行充分的风险/效益分析，并在用药过程中密切关注其严重不良反应；相关生产企业应对急性血管内溶血的发生机制进行深入研究，综合评价该品种的风险/效益，并对该品种实施重点监测，最大程度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。
警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血
葛根素注射剂主要成份为葛根素，其化学名称为：8-β-D-葡萄吡喃糖-4＇，7-二羟基异黄酮。葛根素系从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷，为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。
经检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日，我国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准文号。
2003年1月1日，国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了通报。2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例（不良反应发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，不良反应发生时间为2005年1月1日-6月30日的243例（要求修订说明书通知发出后）。1006例病例报告中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%），具体情况见表1。
以上数据可以看出，葛根素注射剂引起急性血管内溶血的严重不良反应依然突出。
表1 葛根素注射剂涉及急性血管内溶血和死亡病例报告情况
ADR发生时间 ADR报告总数 死亡总数 急性血管内溶血例数 溶血引起死亡例数
(年) (例) (例) (例) （例）
2003 254 3 6 2
2004年 509 2 7 2
2005上半年 243 6 5 4
合 计 1006 11 18 8
注：表中数据截止时间为2005年7月5日（以国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中接收时间计）
（一）急性血管内溶血病例情况分析
1.报告来源
18例病例报告均来自医疗机构，其中来自北京地区6例，广州、湖南、浙江地区各2例；河北、江苏、青海、广西、上海和辽宁地区各1例。
2．患者情况
女性7例，男性11例；平均年龄73±10.2岁。
3.原患疾病
原患疾病多为冠心病、高血压和脑梗塞后遗症等。
4.用法用量
用法用量均符合说明书相关要求。每天一次，静脉滴注，日剂量为0.2-0.5g。用药时间为2-3天的3例（2例注明为第二次用药），8-15天的15例。2例报告注明与参麦注射液合并使用。
5.不良反应情况
（1）临床表现为寒战、发热、腰痛、腹痛、黄疸和尿色改变（严重者呈酱油色）。
（2）不良反应结果：治愈3例，好转7例，死亡8例。
6.急性血管内溶血导致死亡病例的基本情况
共8例，女性3例，男性5例；平均年龄71±6岁。均按照说明书使用，用药时间为2-12天，平均用药时间8±3.4天，其中用药2-3天2例（均注明为二次用药），8-12天6例。
（二）急性血管内溶血反应特点分析
综合现有资料，提示葛根素注射剂导致的急性血管内溶血反应有以下特点：（1）发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，可危及生命；临床表现：寒战、发热、腰痛、头痛或头晕，并伴有尿色改变；发病时间：初次用药者在持续用药1-2周左右出现，再次用药者，发病时间明显缩短，2-3天即可出现。（2）葛根素注射剂引起的急性血管内溶血的预后与诊断、治疗的及时与否有很大关系，早期即可出现尿色的改变，密切监测尿胆红素、血网织红细胞、血红蛋白，尤其是尿胆红素和网织红细胞值的变化可以及早发现。（3）目前研究结果初步确定葛根素注射剂引起的血管内溶血为Ⅱ型变态反应。
（三）提示与建议
临床医师在选择用药时，应进行充分的风险/效益分析，并在用药过程中密切监测其不良反应的发生。急性血管内溶血的预后与诊断、治疗及时与否有关，故建议医生在用药过程中仔细询问患者尿色变化，并定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规，一旦患者出现寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状立即停药。对本药过敏或过敏体质者禁用，老年人慎用。建议相关企业对照“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”中有关要求，检查本企业的落实情况；开展葛根素注射剂此类不良反应发生机制的深入研究；综合评价该品种的风险/效益；及时将研究结果告知相关监管部门。
注：以上的18例急性血管内溶血病例报告涉及企业和生产批号无集中现象。建议相关企业密切跟踪本企业的产品，收集、检索自身产品的不良反应情况。
第三期《药品不良反应信息通报》相关内容
葛根素注射液的不良反应
葛根素注射液的化学名为4,7-二羟基8-β-D葡萄糖基异黄酮，具有活血化瘀、改善微循环作用，能够扩张冠状动脉和脑血管，在临床上用于扩张血管。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关本品的可疑不良反应主要表现为各种类型的过敏反应，其中皮疹47例、过敏性哮喘1例、全身性过敏反应包括过敏性休克7例，此外还有葛根素注射液引起的溶血性贫血8例，其中1例死亡。典型病例如下：
一男性患者，72岁，因脑动脉硬化、脑梗塞于1999年1月11日入院治疗。12日开始给予葛根素注射液500mg，每日1次，静脉点滴。1月23日停药3天。1月26日继续给药，用法用量同前。从2月2日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲差，小便浓茶样。查体：皮肤、巩膜黄染，肝脾未触及；2月3日急查肝功示T-Bil(总胆红素)36.5μmol/L，I-Bil(间接胆红素)30.5μmol/L，TBA（总胆酸）15μmol/L；血常规：RBC2.11×1012/L，Hb(血红蛋白)73g/L。考虑药物引起溶血，即停药。给予静脉点滴地塞米松，口服碳酸氢钠，并嘱多饮水，患者症状渐改善。2月24日（停药3周后）复查血常规：RBC3.36×1012/L，Hb125g/L；肝功能检查正常。
鉴于静脉输注葛根素注射液可能引起一些不良反应，提醒广大医务人员严格掌握适应症，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。对老年体弱患者，应注意血常规、肝、肾功能等方面的监测，并注意疗程不宜过长。
北京地区葛根素注射剂引发急性溶血相关因素分析摘要
第三期《通报》发布前后，北京中心在北京地区开展了“葛根素注射剂不良反应及影响因素分析”的课题研究，此项研究采用了前瞻性队列研究的方法，在研究期间（2002年9月10日至2003年2月28日）收集到溶血性贫血不良反应病例7例。随后，北京中心对该 7例报告及课题研究前后发生的3例急性溶血病例报告进行了综合分析，分析结果如下：
1、10例急性血管内溶血病例基本情况分析：原患疾病全部为心脑血管疾病，其中合并糖尿病3例，颈腰椎病变2例，肺部感染2例（其中1例合并肾功能不全），结肠癌术后1例。年龄53－80岁平均67.9岁。其中男性6例，女性4例。既往有过敏史4例（其中1例曾怀疑是葛根素引起溶血性反应）。剂量范围每天300－600mg，10例中再次用药者5例，有合并用药者9例，平均用药时间为11.6天。
2、临床特点
2.1葛根素注射剂引发溶血性贫血为Ⅱ型变态反应
本组病例提示初次用药发生反应者平均疗程超过10天以上，二次用药部分患者为用药当日即刻（10-30min）发生反应，部分为用药6-7日后发生，符合变态反应初次致敏，二次用药迅速激发或抗体累计达到一定数量后突发的规律。通过血液免疫学体外药物模拟抗球蛋白试验检测到患者红细胞膜上的免疫复合物和/或血清中的抗葛根素抗体和能活化补体的药物免疫性抗体。本组中4例急性期病例检测到抗葛根素药物性抗体，2例追踪调查病例（分别为用药后67天和72天取血）检测到可活化补体的葛根素药物性抗体,另有4例未做特异性抗体检测。本研究结果提示葛根素注射液致溶血性贫血不良反应属于Ⅱ型变态反应。
2.2葛根素注射剂引发急性溶血性贫血的临床特点
本组典型病例临床症状为发冷、发热、寒战、腰痛、头痛或头晕，并伴有尿色改变，严重病例最初症状为腹痛或腹泻；而亚临床型病例则无任何临床不适，仅有相关实验指标异常。本组中既往有过敏史者4例，二次用药者为5例，其中3例死亡病例有既往过敏史和二次用药者各占2例，提示溶血反应的发生与使用药品的品种、批次或剂量相关性不大，但与既往过敏史和二次用药关系密切。
2.3急性溶血性贫血致死性结局多数可以避免
本组病例可以清晰看到无论是初次使用还是再次用药患者，只要做到用药期间严密观察患者尿色变化，及时监测血Hb、RBC、Ret和尿常规（包括尿潜血），即能发现早期溶血反应病例。轻型或亚临床型病例只需停药即可自行恢复，典型临床病例需及时给予抗过敏、保护肝、肾功能和维持水电解质平衡等治疗；严重病例需采取大剂量激素、血液透析等措施。而致死性结局的发生多与溶血反应已然发生临床未能及时识别有关，本组3例死亡病例均是溶血反应发生2-3天后，甚至在患者死亡当日才停用葛根素，此时已失去最佳抢救时机。因此，早期诊断可避免不可逆结局的发生。
《药品不良反应信息通报》涉及品种的相关监管措施
关于修订葛根素注射剂说明书的通知
食药监注函[2004]136号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂的不良反应监测，该药品能够引起急性血管内溶血的发生。为保证临床用药安全，现对该药品说明书做如下修订，并将有关事宜通知如下：
一、不良反应项增加“偶见急性血管内溶血：寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等”。
禁忌项增加“对本药过敏或过敏体质者禁用”。
注意事项增加“1.使用本品者应定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规；2.出现寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状者，需立即停药，及时治疗”。
二、葛根素注射剂的药品生产企业均应按照上述事项尽快修订说明书和包装标签，并于该文件下发之日起30日内报所在地省局备案。自备案之日起，出厂的药品不得再使用原药品说明书和包装标签。
三、药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的该药品的说明书予以更换，由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。
国家食品药品监督管理局
二OO四年十一月二十二日
关于加强葛根素注射剂管理的通知
国食药监注[2005]647号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据对葛根素注射剂的不良反应监测结果，我局2004年11月22日下发了《关于修订葛根素注射剂说明书的通知》（食药监注函〔2004〕136号），要求对该品种说明书进行修订。近来，我局又陆续收到葛根素注射剂引起的严重不良反应报告。为加强对葛根素注射剂的管理，现将有关事项通知如下：
一、葛根素注射剂生产企业应对该品严重不良反应问题引起足够重视，必须严格按照《关于修订葛根素注射剂说明书的通知》的要求及时修订说明书。此外，各药品生产企业应当主动跟踪葛根素注射剂临床应用的安全性情况，并按规定收集不良反应并及时报告。
二、各省级食品药品监督管理部门要开展本行政区域内相关企业执行上述文件的专项检查工作，广泛开展舆论宣传，尽快让更多医生和患者了解本品存在的严重不良反应的详细情况，保证用药安全。
三、我局对本品的不良反应监测结果证实了葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性。根据《药品注册管理办法》第九十八条规定，自发文之日起暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。
四、已经受理的葛根素注射剂我局将继续审评，并在审评中进一步严格相关技术要求。
五、根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第四十一条，我局将继续加强对葛根素注射剂的不良反应监测，并根据再评价结果对该药品采取进一步的监管措施。
国家食品药品监督管理局
二○○五年十二月二十九日
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