国家食药监总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准公告

2016-05-03 10:50
摘要:
浙江大学医学院附属第一医院于2011年4月—10月期间进行了2次头孢呋辛酯胶囊的生物等效性评价,第一次试验结果不等效,第二次试验结果等效......徐州导医热线:0516-85707122

  全程导医网 徐州医药频道:根据《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第117号)和《关于开展药物临床试验机构自查的公告》(国家食品药品监督管理总局、国家卫生计生委、总后勤部卫生部公告2015年第197号)要求,国家食品药品监督管理总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查,现将有关情况公告如下:

  一、经核查,浙江柏康药业有限公司申报的头孢呋辛酯胶囊(受理号:CYHS1290050),贝达药业股份有限公司申报的苯磺酸氨氯地平片(受理号:CYHS1290046),北京康辰药业股份有限公司申报的注射用盐酸诺拉曲塞(受理号:CXHS1400216),武汉同济现代医药有限公司申报的丙酸倍氯米松气雾剂(受理号:CYHS1190003),深圳海王药业有限公司申报的盐酸帕洛诺司琼注射液(受理号:CXHS1100042),上海通用药业股份有限公司和上海金色医药科技发展有限公司申报的噻康唑软膏(受理号:CXHS1100007)等6个注册申请的临床试验数据存在不真实和不完整的问题。国家食品药品监督管理总局根据《药品注册管理办法》有关规定,对上述6个药品注册申请不予批准。

  二、2个药品注册申请中生物等效性试验数据存在的主要问题是:

  (一)头孢呋辛酯胶囊(受理号:CYHS1290050),申请人为浙江柏康药业有限公司,药物临床试验机构和生物样本分析单位为浙江大学医学院附属第一医院。

  1.浙江大学医学院附属第一医院于2011年4月—10月期间进行了2次头孢呋辛酯胶囊的生物等效性评价,第一次试验结果不等效,第二次试验结果等效,申报用于审评的数据采用第二次试验结果。前后两次使用的受试制剂的批号和药检报告相同,但现场检查发现两次使用的受试制剂在外观和性状上具有显著差异,现场参照《中华人民共和国药典》头孢呋辛酯胶囊含量测定项下标准进行测定,证实上述两受试制剂与参比制剂含量的比值分别为85.7%、100.5%,差异明显。两次用于生物等效性试验的受试制剂不真实,因此该制剂生物等效性试验的结论不可靠。

  2.分析批20110717的生物样本室温放置3小时稳定性考察中,低浓度质控样品重复进样2次,第一次不合格数据被弃用,且未在原始记录及总结报告中体现。

  3.4例筛选失败的受试者既无知情同意书也无原始病历;缺乏生物样本预处理、保存、转运以及液质联用仪(LC-MS/MS)使用等临床试验过程及分析过程的关键部分记录。

  (二)苯磺酸氨氯地平片(受理号:CYHS1290046),申请人为贝达药业股份有限公司,药物临床试验机构和生物样本分析单位均为浙江大学医学院附属第一医院。

  1.在源计算机中发现分析批20111026中存在两张名为DR1_L_2.d的图谱且均运行完成,但工作清单(worklist)中显示这两份图谱的进样时间分别为2011-10-26T16:43:45Z、2011-10-26T16:43:57Z,在同一分析批出现两个不合逻辑的进样时间。

  2.20111101分析批中的随行标准曲线样品被多次重复进样,如CAL-2进样2次、CAL-3进样3次、CAL-4进样4次,每个样品均选取最后一次进样结果纳入标准曲线计算;20111026分析批中考察了38个冻融稳定性样本,采用了9个有效数据;20111101分析批中随行质控15个,采用了4个质控数据,其余11个质控样本数据不合格。上述情况均未在原始记录及总结报告中体现。

  3.苯磺酸氨氯地平标准品接收日期为2011年3月4日,但原始记录显示该批标准品首次称量日期为2011年3月1日;长期稳定性考察的母液称量过程不能溯源;实验中弃用的分析数据未在原始记录中记录和说明;缺乏临床试验过程及分析过程生物样本预处理、保存、转运以及LC-MS/MS、离心机使用等关键部分的记录。

  三、4个药品注册申请多中心临床试验数据存在的主要问题是:

  (一)注射用盐酸诺拉曲塞(受理号:CXHS1400216),申请人为北京康辰药业股份有限公司,治疗晚期头颈部鳞癌(含鼻咽癌)的多中心临床试验的药物临床试验机构共30家,抽取解放军总医院、复旦大学附属肿瘤医院、南方医科大学珠江医院、广州军区广州总医院、重庆市肿瘤医院等5家药物临床试验机构现场核查。

  1.复旦大学附属肿瘤医院L052号受试者处方笺、发药登记表和病程记录显示第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均为1376.4mg,药品登记卡中药品支出数量(4支,400mg/支)印证该数据。但是,病例报告表(CRF)中第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均由1376.4mg修改为6882mg(试验方案规定用药剂量)。按照试验方案要求,如果受试者用药剂量小于方案规定剂量的50%,则该受试者不纳入符合方案集。该例受试者服药剂量修改后,被纳入了符合方案集。

  2.本品的药物临床试验批件提示进行临床试验时需要重点关注该试验药物对深静脉血栓形成的影响。重庆市肿瘤医院L221号受试者的原始病历、医嘱、CRF显示第一周期用药后,在2010年11月3日—12日发生深静脉血栓,按美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)评定为4级,但研究者未按相关流程上报该例严重不良事件(SAE);申请人提交的临床试验总结报告(2013年11月完成)中也没有上报该例SAE。

  3.解放军总医院未报不良事件(AE)3例次,广州军区广州总医院未报AE 3例次,重庆市肿瘤医院未报AE 3例次,南方医科大学珠江医院未报AE 2例次,复旦大学附属肿瘤医院未报AE 1例次。

  4.解放军总医院未报合并用药7例次,复旦大学附属肿瘤医院未报合并用药7例次,南方医科大学珠江医院未报合并用药1例次。

  5.南方医科大学珠江医院L108号受试者CRF的第5页填写肝磁共振成像(MRI)标识肿物最长径2.1cm×1.6cm,但在原始病历中不能溯源相关数据;L087号受试者2008年7月7日在其他医院进行电子计算机断层扫描(CT)检查,既未保存原始CT报告,也无肿物大小数据原始记录,但CRF中记录为6.2cm。

  6.广州军区广州总医院入选标准中卡氏功能状态评分标准(KPS)评分结果仅在CRF中体现,在原始病历中找不到相关数据。

  7.解放军总医院试验药物输注装置由申请人提供,物品接收清单中未填写输注装置的批号,未存档输注装置的质检报告。

  8.复旦大学附属肿瘤医院L080号受试者的原始病历医嘱显示在使用试验用药品的同时,使用地塞米松联合止吐药用于预防性止吐,但试验方案规定激素类药物不能用于预防性止吐。

  9.复旦大学附属肿瘤医院研究者在CRF中签名日期早于实验室检查单的报告日期。

  10.复旦大学附属肿瘤医院未完成试验的2例受试者按照完成试验纳入到符合方案集。

  11.复旦大学附属肿瘤医院L062号受试者第一、第二周期受试者处方笺、发药登记表显示注射用顺铂用量均为80mg,但是CRF中第一、第二周期注射用顺铂用药剂量均记录为120mg。

  12.南方医科大学珠江医院药物发放记录表中有药品名称和数量的修改且无修改人签字和日期,有用铅笔记录现象;未见药物保存温度记录表和销毁记录。

  13.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院未建立药物保存温度记录。

  14.本项目的知情同意书均无版本号。重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者签署的知情同意书内容不同(如:参加本项目的机构数量),格式不一致(如:有无见证人签字栏)。

  15.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者的知情同意书签署时间晚于随机号分配时间。

  2016年1月6日,国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心(以下简称核查中心)与申请人北京康辰药业股份有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者,就发现的以下问题进行了现场沟通:(1)复旦大学附属肿瘤医院修改CRF中盐酸诺拉曲塞的用量,并因此纳入PPS数据集的虚假数据问题;(2)重庆市肿瘤医院瞒报1例SAE的瞒报数据问题;(3)解放军总医院3例次、复旦大学附属肿瘤医院1例次、南方医科大学珠江医院2例次、广州军区广州总医院3例次和重庆市肿瘤医院3例次AE漏记,解放军总医院7例次、复旦大学附属肿瘤医院7例次、南方医科大学珠江医院1例次合并用药漏记等数据不完整问题;(4)解放军总医院1例血常规检查,南方医科大学珠江医院1例肝脏MRI结果,重庆市肿瘤医院部分检验数据等数据不可溯源问题;(5)复旦大学附属肿瘤医院1例违规使用地塞米松,南方医科大学珠江医院药物发放记录表上有药品名称和数目的修改、有用铅笔记录现象等试验不规范情况。申请人和主要研究者要求对所沟通问题(1)不归纳为真实性问题,对其他问题无异议。

  (二)丙酸倍氯米松气雾剂(受理号:CYHS1190003),申请人为武汉同济现代医药有限公司,治疗支气管哮喘有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照临床试验的药物临床试验机构共8家,抽取海南省人民医院、上海市肺科医院、包头市中心医院、兰州大学第一医院等4家药物临床试验机构现场核查,合同研究组织为北京万全阳光医药科技有限公司。

  1.海南省人民医院研究者修改了33、36、37、40、42号受试者的主诉症状,修改、添加符合入选标准诊断的症状描述,例如36号受试者,原始病历主诉为“反复气喘1年余”,添加主诉为“近来每天有症状,夜间哮喘症状>1周/次,影响睡眠”。添加主诉后该例受试者符合入选标准。

  2.上海市肺科医院(组长单位)执行的试验方案入选标准3为“诊断为支气管哮喘”,试验纳入了轻、中、重度支气管哮喘受试者;其他中心执行的试验方案中入选标准3为“诊断为轻中度支气管哮喘”,试验纳入了轻、中度支气管哮喘受试者。提交国家食品药品监督管理总局药品审评中心的试验方案为上海市肺科医院执行的试验方案。相关研究者并未对上述执行方案不一致的情况进行合理说明。

  3.包头市中心医院血、尿常规检查结果仅能与检验科留存整理后的电子版结果溯源,但067号受试者的1次治疗前尿常规及065—068、085—086、091—092号受试者各1次,087—089号受试者各2次,共计14次的血常规检查结果不能溯源。

  4.海南省人民医院入组20例受试者,所有受试者的主要疗效指标肺功能检查结果均不能溯源。

  5.海南省人民医院34、36号受试者用药后无谷草转氨酶(AST,安全性指标及排除标准之一)检查结果。42、43号受试者用药前无AST检查结果,43号受试者用药后无血肌酐(Cr,安全性指标及排除标准之一)检查结果。

  6.海南省人民医院48、51号受试者的患者日记卡为后期整理所得。

  7.海南省人民医院筛选27例受试者,入选20例受试者,其中筛选失败的7例受试者无签署的知情同意书及与本试验相关的实验室检查结果。

  8.海南省人民医院试验用药品领用、分发原始记录均由研究者本人签名,无专业药品管理员签名。包头市中心医院,药物由研究医生本人发放。

  9.上海市肺科医院072—075、077—080号受试者的知情同意书中研究者签名均为其他人员代签。078号受试者研究病历中研究者签名为其他人员代签。

  10.包头市中心医院于2009年3月启动该项目,主要研究者于2009年6月变更,变更情况未在伦理委员会备案;变更后的主要研究者无试验方案培训记录;2009年6月之前的CRF由变更后的主要研究者签字。

  11.兰州大学第一医院208、218号受试者访视2以及210、219号受试者访视3的患者日记卡中氨茶碱用药记录与药物发放回收记录不一致。

  2016年1月6日,核查中心与申请人武汉同济现代医药有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者,就发现的以下问题进行了现场沟通:(1)组长单位上海市肺科医院执行的方案受试者入选标准与其他中心不一致的不合规问题;(2)海南省人民医院修改部分受试者主诉症状使受试者符合入选标准的修改数据问题;(3)包头市中心医院14次血常规不可溯源,海南省人民医院主要疗效指标肺功能检测结果等数据不可溯源问题;(4)海南省人民医院缺少部分作为安全性及排除标准指标的转氨酶和肌酐结果的数据不完整问题。申请人和主要研究者对所沟通问题无异议。

  (三)盐酸帕洛诺司琼注射液(受理号:CXHS1100042),申请人为深圳海王药业有限公司,预防化疗所致消化道反应随机对照临床试验的药物临床试验机构共8家,抽取天津市肿瘤医院、常州市第一人民医院、江苏大学附属医院、扬州市第一人民医院等4家药物临床试验机构进行了现场核查。

  1.常州市第一人民医院患者日记卡(应由受试者填写,记录内容包括主要疗效指标:呕吐次数)均由研究者填写。天津市肿瘤医院患者日记卡大部分记录由研究者填写,且部分使用铅笔记录。江苏大学附属医院和扬州市第一人民医院患者日记卡部分记录由研究者填写。

  2.天津市肿瘤医院086号受试者2009年3月24日住院病历中无尿常规报告和记录,临床试验观察表中记录为未检出(ND),但溯源时查到尿常规检查报告,结果显示:白细胞+++,尿胆原++,胆红素+。

  3.天津市肿瘤医院被检查的32份住院病历均未按试验方案要求连续记录化疗后1—5天的病程,临床试验观察表反映的呕吐次数不能从住院病历中溯源。

  4.天津市肿瘤医院023号受试者2010年2月9日、2月25日的心电图结果,在临床试验观察表中记录为正常,但住院病历中未见该心电图图谱及报告。

  5.江苏大学附属医院被检查的32例受试者住院病历均未按照试验方案要求连续记录化疗后1—5天的病程。

  6.江苏大学附属医院037号受试者2009年3月21日检查报告中血磷检查结果为1.64mmol/L,但临床试验观察表中记录为0.88mmol/L。

  7.江苏大学附属医院126号受试者第1、2周期治疗前后的尿常规检查报告中红细胞计数、白细胞计数结果不能溯源;127号受试者第1周期2009年11月3日尿常规检查报告中的红细胞计数、白细胞计数结果不能溯源;114号受试者尿常规检查报告中的白细胞计数及葡萄糖结果不能溯源。

  8.扬州市第一人民医院142号受试者第2周期第1天的食欲分度在患者日记卡记录为I度,但临床试验观察表记录为0度。

  9.扬州市第一人民医院143号受试者第1周期治疗前有心电图报告但无图谱,检查时间超出方案时间规定;第2周期治疗后无心电图报告,但临床试验观察表记录心电图检查结果为正常。

  10.天津市肿瘤医院的专业科室药物接收登记本中缺少086、087号受试者的药物接收记录;专业科室无药物使用及保存记录,不能溯源试验药物与化疗药物按试验方案执行注射的先后顺序和注射时间(试验方案规定试验药A应于化疗前30分钟静脉注射,给药时间应大于30秒;试验药B应于化疗前30分钟静脉注射,给药时间应大于5分钟)。

  11.天津市肿瘤医院部分受试者临床试验观察表中合并用药未记,如001号受试者使用香菇多糖,004号受试者使用复方七叶皂苷,012号受试者使用复方七叶皂苷、雷莫司琼,023号受试者使用枸橼酸钠、粒细胞集落刺激因子,010和083号受试者使用香菇多糖、法莫替丁,007号受试者使用香菇多糖、胰岛素等均未记;006、089、090号受试者临床试验观察表中合并用药少于住院病历。

  12.江苏大学附属医院039号受试者合并用药氯化钾注射液、甘露醇、尼美舒利、维生素B6注射液,127号受试者合并用药维生素B6注射液,042号受试者合并用药甘露醇注射液、呋塞米注射液,037号受试者合并用药甘露醇注射液和呋塞米注射液,121号受试者合并用药果糖注射液,110号受试者合并用药维生素B6、果糖注射液和酒石酸美托洛尔片,048号受试者合并用药氯化钾、维生素B6、甘露醇和乳酸林格注射液,046号受试者合并用药地塞米松、氯化钾、维生素B6和甘露醇,临床试验观察表中均未记录。

  13.扬州市第一人民医院147号受试者2009年11月7日临床试验观察表合并用药中记录使用了西咪替丁,2009年11月28日合并用药中记录使用了西咪替丁和地塞米松,但住院病历医嘱中均未记录;143号受试者住院病历中记录合并用药卡托普利、排石颗粒、果糖注射液,062号受试者住院病历中记录合并用药呋塞米、开塞露、金霉素眼膏,141号受试者住院病历中记录合并用药甘露醇、呋塞米,但临床试验观察表中均未记录。

  14.天津市肿瘤医院086号受试者2009年3月25日血小板检查结果为29×109/L(正常值范围100—300×109/L),未报AE。

  15.江苏大学附属医院038号受试者2009年4月10日谷丙转氨酶(ALT)检查结果为159U/L(正常值范围<40U/L),谷草转氨酶(AST)检查结果为119U/L(正常值范围<40U/L),有继续随访,但未报AE。

  16.天津市肿瘤医院、常州市第一人民医院分别有4名研究者和2名研究者参与了药物管理但未被授权。

  17.天津市肿瘤医院090号受试者脱落,脱落原因为“失访”,脱落日期为2009年5月28日。然而该受试者的住院病历显示其住院时间为2009年5月18日—6月2日。

  18.天津市肿瘤医院知情同意书签署不规范,33例受试者的知情同意书中,19例的知情同意书为家属代签。

  19.天津市肿瘤医院091号受试者在第二周期试验中使用的化疗药表阿霉素剂量减少,符合试验方案的剔除标准(2)“第一周期和第二周期的化疗药物剂量或用法不一致者”,统计报告中仍按照完成病例进行统计分析。

  20.天津市肿瘤医院011、103号受试者的入选标准KPS评分未在住院病历中记录。

  21.江苏大学附属医院被检查的32份住院病历医嘱单均仅记录试验用药品名称及单一执行时间,未区分试验药A、试验药B,也无试验药A、试验药B的具体用药时间,不能溯源实际实施情况。

  22.扬州市第一人民医院063号受试者有“继发性癫痫”病史,符合排除标准第11条,被纳入;但统计报告和总结报告中按脱落病例处理,未按剔除病例处理。

  2016年1月6日,核查中心与申请人深圳海王药业有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者,就发现的以下问题进行了现场沟通:(1)常州市第一人民医院、江苏大学附属医院、扬州市第一人民医院患者日记卡记录主要评价指标(呕吐次数)大部分由研究者填写,还有一部分用铅笔填写,涉及虚假数据的问题;(2)天津市肿瘤医院隐瞒1例尿常规化验结果的瞒报数据问题;(3)天津市肿瘤医院32份CRF中的主要评价指标(呕吐次数)和1例心电图原始图谱及报告,江苏大学附属医院32例呕吐次数、1例血磷、3例尿常规等数据,扬州市第一人民医院1例心电图等数据,存在数据不可溯源问题;(4)常州市第一人民医院7例、江苏大学附属医院6例和扬州市第一人民医院1例脱落病例CRF不完整,部分页码有缺失,天津市肿瘤医院药物记录不全、CRF中部分合并用药漏记,常州市第一人民医院1例CRF中解救用药漏记,江苏大学附属医院部分合并用药漏记,扬州市第一人民医院CRF中部分合并用药漏记,天津市肿瘤医院和江苏大学附属医院各有1例AE漏报等数据不完整问题。申请人和主要研究者对患者日记卡主要评价指标(呕吐次数)大部分由研究者填写这一问题进行了解释,解释为研究者与受试者一起填写。核查中心认为解释不合理,未予采纳。对其他沟通问题未提出异议。

  (四)噻康唑软膏(受理号:CXHS1100007),申请人为上海通用药业股份有限公司和上海金色医药科技发展有限公司,治疗阴道真菌感染的随机、单盲、阳性药物平行对照、多中心临床试验的药物临床试验机构共3家,对南京大学医学院附属鼓楼医院、南通大学附属医院、复旦大学附属妇产科医院等全部3家药物临床试验机构现场核查。

  1.复旦大学附属妇产科医院有14例受试者的临床研究简表中“疗效评分”数据涂改,且无修改人签字。有5例受试者的临床研究简表与CRF“症状评分”数据不一致。上述数据涂改、判断不一致的原因不明。

  2.南京大学医学院附属鼓楼医院所有受试者阴道分泌物检查报告上均未见滴虫检查结果,但CRF和原始记录均记录为阴性。

  3.南京大学医学院附属鼓楼医院除真菌培养检查结果外,所有阴道分泌物检查结果不能溯源。

  4.复旦大学附属妇产科医院被抽查的32例受试者的血常规、尿常规、肝肾功能、尿妊娠、白带检查、阴道分泌物真菌培养的检查报告溯源。其中,所有受试者的阴道分泌物真菌培养报告均不能溯源;有8例受试者筛选时未按试验方案要求做尿妊娠检查即入组,但CRF记录为阴性;有1例受试者血常规检查报告不能溯源,有2例受试者的2例次血生化检查报告不能溯源;有5例受试者的8例次白带检查报告不能溯源;受试者心电图检查结果仅有报告,未保存图谱,不能溯源;机构仅保存临床研究简表(原始病历)、CRF、知情同意书,其余文件资料均于2015年6月26日销毁。

  5.南通大学附属医院有166例次受试者的白带涂片检查在妇产科实验室进行,为手写检查报告,提供的检查登记本中有42例次检查结果未见,不能溯源。

  6.南京大学医学院附属鼓楼医院066号受试者和004号受试者治疗后ALT和AST检查结果分别为41.2U/L和40.4U/L,研究者判断为异常无临床意义(NCS);治疗后第1次访视ALT和AST检查结果分别为57.1U/L和62.9U/L,治疗后第2次访视ALT和AST检查结果分别为91.6U/L和73.8U/L,追踪访视ALT和AST检查结果分别为146.8U/L和106U/L,未治疗,未判断与试验用药品的关系,也未随访至ALT和AST恢复正常,该AE未报。

  7.南京大学医学院附属鼓楼医院、南通大学附属医院、复旦大学附属妇产科医院的部分受试者用药日期在筛选期血生化检查报告日期的前1—2天。

  8.南京大学医学院附属鼓楼医院11例受试者未按试验方案规定在入组前和用药后1周做心电图检查,其余受试者仅做了其中的一次。

  9.南京大学医学院附属鼓楼医院004号受试者ALT检查结果为90.7U/L,011号受试者ALT检查结果为63.1U/L,符合排除标准(排除标准为肝功能≥1.5倍正常值,正常值范围<40.0U/L),但实际入组且完成试验。

  10.南京大学医学院附属鼓楼医院有4例受试者治疗后第1次访视超窗1周以上,有5例受试者治疗后第2次访视超窗;统计报告中未做说明。

  11.南京大学医学院附属鼓楼医院061号受试者入组并完成治疗后第1次访视后失访,但在总结报告脱落、剔除病例情况中未纳入。

  12.南京大学医学院附属鼓楼医院、复旦大学附属妇产科医院不能提供药物保存温湿度记录。

  13.南京大学医学院附属鼓楼医院存档资料中无受试者鉴认代码表。

  14.南通大学附属医院有6例受试者治疗后第2次访视时间存在超窗,超窗时间为7—30天不等。

  15.复旦大学附属妇产科医院221号受试者治疗后第1次访视超窗50天,与统计单位出具的临床试验数据核查报告不一致,统计单位解释为超窗数据由研究者直接确认,无答疑表。

  16.南通大学附属医院分中心小结表中记录该院筛选受试者60例,入组受试者60例,完成试验的受试者54例;受试者筛选表中记录筛选受试者74例,其中61例受试者有签署的知情同意书,入组受试者60例,完成试验的受试者54例。14例筛选失败的受试者均未见临床研究简表及相关检查报告。

  17.南通大学附属医院有3例受试者的知情同意书签署日期由研究者代签。

  18.复旦大学附属妇产科医院201号受试者无治疗前血生化检查结果,235号受试者无治疗后7天血常规检查结果。

  19.复旦大学附属妇产科医院有多例受试者的临床研究简表中药物发放回收记录的数据与CRF不一致,且药物包装回收数量无法确定。

  20.复旦大学附属妇产科医院伦理委员会保存的审查会议签到表和表决票为复印件,未能提供原件。

  21.复旦大学附属妇产科医院161号受试者知情同意书签署日期晚于筛选日期2天。

  22.复旦大学附属妇产科医院有7例受试者无治疗后第2次访视的症状体征评分,但CRF记录为完成病例。

  2016年1月6日,核查中心与申请人上海通用药业股份有限公司、上海金色医药科技发展有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者,就发现的以下问题进行了现场沟通:(1)复旦大学附属妇产科医院14例病例“疗效评分”数据涂改的修改数据问题;(2)南京大学医学院附属鼓楼医院阴道分泌物检测结果,复旦大学附属妇产科医院部分尿妊娠、血常规、妇科检查和心电图等实验室检查报告不可溯源的数据不可溯源问题;(3)南京大学医学院附属鼓楼医院2例AE漏报的数据不完整问题;(4)南京大学医学院附属鼓楼医院2例符合排除标准但实际入组且完成试验的不规范情况。申请人和主要研究者对所沟通问题进行了解释和说明,随后又提交了纸质的情况说明,对以上问题及其他不规范问题进行了说明。核查中心对提交的情况说明进行了专家评审,评审意见为相关解释不合理。

  四、针对上述临床试验数据中存在的问题,国家食品药品监督管理总局决定对浙江大学医学院附属第一医院、复旦大学附属肿瘤医院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为,分别由浙江省、上海市食品药品监督管理局予以立案调查,对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查。国家食品药品监督管理总局将在查清事实的基础上,明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任,涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理,涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。

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